520不仅是一个浪漫表白的日子，它其实也是国际临床试验日。1747年5月20日，詹姆斯·林德做了人类历史上第一个对照实验，标志着检验药物有效性的方法从蒙昧走向科学。安慰剂效应在临床试验中具有非常重要的意义，李长青医生本文将带你全面了解安慰剂效应。
文｜李长青
无论是从事临床工作还是医学科普，安慰剂都是一个很重要的话题。让受众了解安慰剂效应，是能够成功进行大多数医学科普的关键。安慰剂效应是随机对照试验的重要基础，随机对照试验又是临床试验的基本形式，临床试验是诊疗建议的直接证据，而证据则是驳斥伪医学保健的强大武器。
每个人一生中都多少有过类似安慰剂效应的体验，比如用“喝点热水”治疗各种疼痛和恶心反应，或是紧张时的各种祈祷，等等。一般来说，在临床研究中，安慰剂都是假的，但效应却有真有假。所谓安慰剂的假，是指药物或者疗法明确不含有治疗某种症状的成分或机理，比如常用的糖丸或淀粉片。效应的真，是受试者确确实实感受到了身体的变化，而且这些变化不是完全的幻觉，而是通过某些方法可以客观检测，比如痛觉敏感度的下降、大脑中某些区域的活动，乃至出现血压心率的变化。而效应的假，是指这些效应和临床所需要的真正疗效无关。比如短暂的疼痛缓解，对慢性关节肌肉病变的长期恢复就意义不大。
安慰剂效应的产生，基本和疾病的过程无关，而和病人的认知有关。首先是对药效的预期，假如在服药之前给病人一个暗示，说这些“药物”有很好的作用，相比没有得到这样暗示的病人，就更容易产生好的安慰剂效应。其次是预期的内容，如果病人存在好的预期，那么就容易出现正面的安慰剂效应，比如疼痛缓解、呼吸困难次数减少、程度减轻等等；如果是不好的预期，比如告知这些药物会有一些不良反应，有时候会产生负面的效应，服用比不服用还差，这种叫做反安慰剂效应。
最终结果是正面还是反面，决定于人的预期，而人的预期又受很多因素的影响，比如个人的精神心理状况、社会经济地位、性别等等。有人做过一个有趣的研究，发现药物的价格对病人的预期也会有影响。研究人员请一群健康志愿者试验一种不含任何活性成分的“止痒药膏”，在试验之前告知他们这些药膏有一种不良反应，可能会增加皮肤的痛觉敏感度。受试者被随机分为两组，使用的“药物”都是一样的，唯一不同之处在于其中一组的药包装精美，“标价”还贵很多，而另一组的包装便宜很多。结果用了“贵”药的那一组在用药后对痛觉真的更加敏感了，而用“贱”药的那一组则几乎没什么变化。
其实这样的试验在安慰剂效应的研究中很常用，不过以前大多是研究包装和标价对正面效应的影响，结果和大众对忽悠的认识基本一致——大多数人会对高价和正面的忽悠产生正面的效应。但起作用的看来还是人的预期，当预期为负的时候，高价和精美包装反而会产生更大的负面效应。
上述关于反安慰剂效应研究的结果，还可以在很多方面给我们启示：那些价格较高的药物，例如某些治疗肿瘤的靶向药，病人依从性比较差，很多病人在中途停药，可能大部分是治疗效果不好、有严重不良反应和经济压力过大等其他方面的原因；也可能有一小部分是反安慰剂效应的结果。病人对这些药物不良反应的预期被价格刺激放大了。降低药品价格和提供保险可能就是解决之道。还有常用的他汀类降脂药物，有一个主要的不良反应是肌肉损伤，了解这个不良反应的病人比不了解的更容易出现肌肉疼痛等症状，但未必是真正的肌肉损伤。草率的停药会增加心血管事件的风险。了解反安慰剂效应，就会让医生在建议病人停药时更加谨慎。
使用安慰剂效应和反安慰剂效应最多的可能不是专业医护人员，相反，大多数专业人员对这两者比较忽视。应用最多的，反而是非专业的另类医疗保健人员，包括形形色色的假医假药骗子。他们用安慰剂效应来推销昂贵的假医假药，用反安慰剂效应攻击正规医疗机构和医学手段。很多受害者在安慰剂效应的驱使下破财伤身，在发现上当后陷入极度的心身痛苦中，不少人郁郁而终乃至自杀。不知道这算不算一种另类的反安慰剂效应？
现代医学对安慰剂的相关研究不仅体现了医学的严谨，也展现了医学的仁慈，与另类医学人面兽心的本质形成了鲜明的对比。
延伸阅读
中国有句成语叫做“螳螂捕蝉，黄雀在后”，原本是用来讽刺鼠目寸光的人，像螳螂一样只顾眼前利益，不顾长远得失。不过，后来逐渐有了更多的含义，被用来形容一些复杂的关系。当用黄雀来比喻某类角色的时候，甚至还带点褒义。在科学研究领域也有一些类似蝉—螳螂—黄雀的关系，展现出科学研究的魅力。
在医学研究领域，我们通常把病人和志愿者叫做一级研究对象；跟一级研究对象直接接触的科学家和医生就是一级研究者，同时又是二级研究对象；把一级研究者当做二级研究对象的人就是二级研究者。如果觉得有点绕，就看下面（箭头表示研究的方向）：
比如，有一项研究要求医生给病人做胃镜——研究目的不管是发现早期胃癌，还是为了观察病人吃过什么——如果有人事前告诉医生上级要来检查，他就会做得更仔细，操作会更规范一些；相应的，操作时间就会延长，检查的精度也可能会相应增加。这是观察者给研究者造成的影响，叫做“霍桑效应”。霍桑效应最早出自一家名叫霍桑的工厂所进行的试验，目的是观察满足工人们的需求是否会提高生产力。
除了霍桑效应，还有一些著名的术语也来自对研究者的研究。比如，因为霍桑效应导致某个病人接受了不同的检查，那么得出来的结果就是不可靠的。这种效应叫做“步骤偏倚”。
临床试验中常用到随机双盲安慰剂对照方法，其中的“双盲”指的是病人（一级研究对象）和研究者（一级研究者）。在病人分组后，他们都不知道谁服用的是安慰剂，谁服用的是药物。让一级研究者不知道分组的情况是为了消除他对实验预期期望的影响，因为众所周知的原因，研究者基本都希望或倾向于药物或手术是有效的。这种预期会或明或暗地提示服用真药的病人汇报好的结果，记录时也更倾向于记录好的结果。预期影响到研究者的这种效应叫做“观察者期望偏倚”。
“黄雀在后”式的研究研究者的研究在国内开展得还很少，很多临床科研人员对这些效应和偏倚也很不了解，甚至在课题开始设计的时候就带着偏倚。这样的论文写成之后，不仅最终结果不可信，整个实验设计都会受到国外同行评议的质疑。最终，洁身自好的人会将论文束之高阁，急功近利者要么试验步骤或数据造假，要么花钱在国内垃圾杂志上发表。如果政府或者商家因为看中其社会和经济效益而投资支持，就会造成比较重大的损失。
任何研究都是人在做，而这个世界上除了少数无论何时何地都坚持原则的人，多数都有私心、会犯错，这是事实。只要是事实就可以研究，研究的结果有助于减少这类错误的影响。作为临床试验金科玉律的大样本随机双盲对照试验就是研究研究者的研究，目前还没有别的办法可以替代它，一切脱离或拒绝“研究研究者的研究”的理论或技术，都是伪科学。
——李长青《研究研究者的研究》
